2025年3月7日，弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫杰教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae的論文。研究人員發(fā)現(xiàn)包括新冠和流感在內(nèi)的嚴(yán)重病毒感染會(huì)嚴(yán)重?fù)p害肺泡巨噬細(xì)胞（AM）的一種關(guān)鍵細(xì)胞器——過氧化物酶體（Peroxisomes）。肺泡巨噬細(xì)胞在組織損傷后負(fù)責(zé)指導(dǎo)肺部修復(fù)，但其修復(fù)能力因過氧化物酶體的丟失而受到嚴(yán)重限制。該研究揭示了肺泡巨噬細(xì)胞中過氧化物酶體（peroxisome）在促進(jìn)肺泡再生、抑制異常炎癥及防止肺纖維化中的關(guān)鍵作用，提出了基于過氧化物酶體靶向治療新冠急性后遺癥（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC） 或“長(zhǎng)新冠"的新策略。

介紹：

嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 （SARS-CoV-2） 感染可引起急性表現(xiàn)和長(zhǎng)期并發(fā)癥。這些 SARS-CoV-2 感染或長(zhǎng)期 Covid 的急性后遺癥 （PASC） 已影響全球超過 6000 萬(wàn)人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后也觀察到類似的慢性后遺癥。盡管抗病毒和抗炎療法取得了進(jìn)展，但我們?nèi)狈︶槍?duì)嚴(yán)重病毒損傷后組織再生和恢復(fù)的有效干預(yù)措施，以最大限度地減少慢性宿主病的發(fā)展。肺泡損傷后，上皮祖細(xì)胞（包括高度表達(dá)細(xì)胞角蛋白 8 （KRT8） 的移行祖細(xì)胞）的出現(xiàn)是肺修復(fù)過程的標(biāo)志。然而，這些細(xì)胞的失調(diào)持久性可導(dǎo)致病理性組織重塑和纖維化，這是病毒后慢性肺后遺癥的特征。調(diào)節(jié)感染后發(fā)育不良 KRT8 細(xì)胞發(fā)展和持續(xù)的免疫機(jī)制尚不清楚。

原理：

巨噬細(xì)胞在病毒感染后的抗病毒免疫、肺部炎癥和組織修復(fù)中至關(guān)重要。過氧化物酶體是參與脂質(zhì)代謝和細(xì)胞氧化還原平衡的細(xì)胞器，與線粒體等其他細(xì)胞器相比，經(jīng)常被忽視。在小鼠感染模型中，我們檢查了包括 SARS-CoV-2 在內(nèi)的呼吸道病毒感染后體內(nèi)巨噬細(xì)胞過氧化物酶體區(qū)室的動(dòng)態(tài)變化。我們還研究了過氧化物酶體如何在體內(nèi)病毒損傷后調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥和修復(fù)肺部功能。此外，我們?cè)u(píng)估了藥理學(xué)增強(qiáng)過氧化物酶體生物發(fā)生是否可以作為一種促修復(fù)治療方法來(lái)緩解感染后的急性和慢性宿主病癥。

結(jié)果：

正如生物信息學(xué)和免疫熒光分析所揭示的那樣，嚴(yán)重的新冠顯著重塑了過氧化物酶體區(qū)室，減少了小鼠肺巨噬細(xì)胞中過氧化物酶體的數(shù)量。我們發(fā)現(xiàn)干擾素信號(hào)增加，尤其是 IFNγ 信號(hào)傳導(dǎo)，抑制過氧化物酶體生物發(fā)生，并通過巨噬細(xì)胞中的自噬 （過氧化物酶體的自噬） 促進(jìn)過氧化物酶體降解。選擇性耗竭巨噬細(xì)胞過氧化物酶體的小鼠模型表明，過氧化物酶體對(duì)于嚴(yán)重病毒損傷后解決炎癥和促進(jìn)肺泡再生至關(guān)重要。從機(jī)制上講，過氧化物酶體表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝的細(xì)胞類型特異性調(diào)節(jié)，增強(qiáng)線粒體健康并支持 2 型肺泡 （AT2） 細(xì)胞自我更新的巨噬細(xì)胞修復(fù)計(jì)劃。然而，巨噬細(xì)胞過氧化物酶體功能障礙導(dǎo)致炎癥小體激活增加和通過 Gasdermin D 孔過度釋放 IL-1β。持續(xù)的 IL-1β 產(chǎn)生隨后導(dǎo)致發(fā)育不良的 KRT8 過渡上皮祖細(xì)胞在肺中積累，從而驅(qū)動(dòng)急性 SARS-CoV-2 感染后的慢性組織病理和纖維化重塑。在 PASC 肺纖維化人類患者和相關(guān)小鼠模型的肺部觀察到慢性過氧化物酶體損傷。值得注意的是，在我們的小鼠模型中，使用 4-苯丁酸鈉 （4-PBA） 對(duì)過氧化物酶體生物發(fā)生的藥理學(xué)增強(qiáng)恢復(fù)了巨噬細(xì)胞中的過氧化物酶體功能，減輕了肺部炎癥和纖維化，并增強(qiáng)了病毒感染后的肺泡再生。

結(jié)論：

這項(xiàng)研究表明，嚴(yán)重的呼吸道病毒感染可以減少過氧化物酶體生物發(fā)生，并促進(jìn)過氧化物酶體降解以響應(yīng)干擾素水平升高。我們的研究結(jié)果表明，過氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺部炎癥消退和組織再生的重要調(diào)節(jié)因子。因此，巨噬細(xì)胞中的過氧化物酶體功能障礙會(huì)導(dǎo)致新冠后嚴(yán)重急性發(fā)病率和慢性組織后遺癥的發(fā)展。靶向過氧化物酶體生物發(fā)生或增強(qiáng)過氧化物酶體代謝功能是一種很有前途的治療方法，可以減輕呼吸道病毒感染的長(zhǎng)期后果，并有可能改善 PASC 患者的健康結(jié)果。

過氧化物酶體（Peroxisomes） 是一類多功能細(xì)胞器，在脂質(zhì)代謝和細(xì)胞氧化還原平衡中發(fā)揮重要作用。然而，相較于線粒體 （mitochondria） 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （endoplasmic reticulum, ER） 等細(xì)胞器，過氧化物酶體的功能長(zhǎng)期以來(lái)未受到足夠關(guān)注。已有研究表明，過氧化物酶體在體外可支持抗微生物天然免疫，但其在病毒感染及宿主抗病毒免疫中的動(dòng)態(tài)調(diào)控及功能機(jī)制仍缺乏深入的體內(nèi)相關(guān)研究。該研究團(tuán)隊(duì)通過生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在健康肺組織（包括人類和小鼠等）中，肺泡駐留巨噬細(xì)胞（alveolar macrophages, AMs）相比其他肺部細(xì)胞類型具有更高水平的過氧化物酶體相關(guān)基因表達(dá)。進(jìn)一步分析新冠患者的肺泡灌洗液?jiǎn)渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，聯(lián)合新冠患者肺移植組織切片染色和小鼠呼吸道病毒 （包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒IAV） 感染模型研究，研究人員發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重新冠感染的患者肺組織及動(dòng)物模型中，肺泡巨噬細(xì)胞的過氧化物酶體數(shù)量顯著下降，并出現(xiàn)異常聚集，提示病毒感染可能引起肺泡巨噬細(xì)胞中過氧化物酶體的重塑，導(dǎo)致其功能損傷。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，過度活躍的干擾素信號(hào)，尤其是 IFNγ 信號(hào)，是引發(fā)過氧化物酶體重塑的關(guān)鍵因素，不僅抑制過氧化物酶體的生成，還通過促進(jìn)過氧化物酶體自噬 （pexophagy） 加速其降解。

通過使用巨噬細(xì)胞過氧化物酶體選擇性敲除的小鼠模型，研究表明過氧化物酶體對(duì)于嚴(yán)重病毒損傷后的炎癥消退和肺泡再生至關(guān)重要。從機(jī)制上講，過氧化物酶體以細(xì)胞類型特異性的方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。它們?cè)鰪?qiáng)線粒體健康，進(jìn)而支持巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡 2 型（AT2）細(xì)胞的自我更新，這是肺泡修復(fù)的關(guān)鍵過程。然而，巨噬細(xì)胞過氧化物酶體功能障礙會(huì)導(dǎo)致炎癥小體激活增加。這會(huì)通過 Gasdermin D 孔導(dǎo)致 IL-1β 的過度釋放。持續(xù)的 IL-1β 產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致肺部表達(dá) KRT8 的發(fā)育異常的過渡上皮祖細(xì)胞積累。這種積累在急性 SARS-CoV-2 感染后會(huì)引發(fā)慢性組織病變和纖維化重塑。

在患有 PASC 相關(guān)肺纖維化的人類患者的肺部以及相關(guān)小鼠模型中，均觀察到慢性過氧化物酶體損傷。值得注意的是，在小鼠模型中，使用 4-苯基丁酸鈉（4-PBA）進(jìn)行藥物干預(yù)，增強(qiáng)過氧化物酶體的生物合成，可恢復(fù)巨噬細(xì)胞過氧化物酶體的功能。這種治療減輕了肺部炎癥和纖維化，并在病毒感染后促進(jìn)了肺泡再生。

總之，這項(xiàng)研究揭示了嚴(yán)重的呼吸道病毒感染會(huì)因干擾素水平升高而減少過氧化物酶體的生物合成并促進(jìn)其降解。過氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺部炎癥消退和組織再生的重要調(diào)節(jié)因子。巨噬細(xì)胞過氧化物酶體功能障礙會(huì)導(dǎo)致新冠后嚴(yán)重急性疾病和慢性組織后遺癥的發(fā)生。靶向過氧化物酶體生物合成或增強(qiáng)過氧化物酶體代謝功能，為減輕呼吸道病毒感染的長(zhǎng)期后果提供了一種有前景的治療方法，有望改善 PASC 患者的健康狀況。

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原始文獻(xiàn)：

Xiaoqin Wei et al.,Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae. Science. 387,eadq2509(2025). DOI:10.1126/science.adq2509